AD多发生于老年人，是一种跟年龄相关的疾病。衰老在AD发病过程中扮演着重要的角色。此类模型是以衰老为AD发病原因，通过各种方法、手段促进动物的衰老(包括自然衰老)来达到制作 AD动物模型的目的。

(一)自然衰老认知障碍AD动物模型

【造模机制】常用老年非人灵长类动物(猕猴、恒河猴、罗猴、猩猩、狒狒等)，老年狗、家兔或啮齿类，通过行为筛选，选择带有认知和记忆严重缺失的个体作为AD模型。

【模型特点】该模型特点是自然衰老，认知和学习记忆障碍类似AD患者。伴有相应的脑组织神经病变，这种病变也是自然发生的。

【模型应用】一般用于中药治疗AD的筛选和疗效评价以及研究AD的发病机制等。但是，这些老年动物健康情况较差，非灵长类动物价格昂贵。近年来，欧美发达国家对非灵长类动物的使用做出了种种限制。

(二)快速老化小鼠模型

【造模机制】通过对AKR/J自然变异小鼠进行近交延代培养得到一种自然快速老化小鼠(senescence-accelerated mouse prone,SAMP)。

【模型特点】该小鼠家族诸多品系中的 SAMP/8和SAMP/10表现出模型的学习记忆能力下降，寿命短、老化快，可作为人类AD模型。

(三)D-半乳糖诱导的亚急性衰老模型

【造模机制】由我国学者首先提出，D-半乳糖(D-galactose)可导致机体糖和蛋白质代谢紊乱，出现衰老特征。

【模型特点】将D-半乳糖注入小鼠颈部皮肤诱发AD症状，表现为学习记忆能力下降、行动迟缓、毛发稀疏等老化表征。进一步的病理检查发现

皮质神经元线粒体膨胀成空泡样改变，粗面内质网颗粒减少，蛋白质合成减少，神经元丢失。

【模型评估和应用】通过模拟衰老过程而得到的动物模型较真实地再现AD的病理改变，但衰老只是AD发病的危险因素，AD是在衰老的基础上发生病理改变，不同于正常的生理衰老过程，因此衰老动物模型不能真正代替AD模型。