非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种没有酗酒的肝脏综合征，如单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪肝纤维化和肝硬化。它的范围可以从简单的脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 再到肝纤维化，并可能导致终末期肝病，如肝硬化、肝细胞癌 (HCC) 和肝功能衰竭。

尤诺西等人。根据一项研究，“AFLD 是世界上最重要的肝病病因之一、可能在未来几十年末成为肝病的主要原因。它影响成年人。

ASH 诊断黄金标准是肝活检，但这种方法侵入性很大。AFLD患者的肝酶可能正常。超声波可以检测脂肪肝，但纤维化和炎症检测不到。目前，NAFLD没有批准的治疗方法，因此研究的目的不仅是发展NASH治疗方法，还要开发新的诊断方法，制药公司和生物技术公司在NAFLD/NASH研究上投入了大量资金，动物模型在阐明非酒精性脂肪肝的病理生理机制和开发新药方面发挥着重要作用。应根据具体的NAFLD表型使用不同的动物模型。AFLD和NASH临床前动物模型可分为四类：饮食诱导模型、化学诱导模型、基因编辑模型、复合模型。 1.饮食诱导模型

动物是通过给动物喂食高脂高糖饮食建立的脂肪肝模型。主要原因是营养过剩。食物中的脂肪、胆固醇和/或碳水化合物过多，无法充分吸收和利用。脂质在肝脏中积累，引起脂肪肝，导致肝炎和纤维化。这个模型类似于人类NAFLD，是NAFLD。它是肝脏最常见的动物模型。不同的饮食指导模型有不同的特点。饮食模型的挑战之一。

2.化学诱导模型

低剂量链脲佐菌素和高脂肪饮食的结合会导致小鼠NAFLD，引起脂肪变性、炎症、纤维化，甚至肝细胞癌。可能。四氯化碳（CCl4）可引起肝损伤，单独使用或与高脂饮食联合使用时可引起肝脏或肝纤维化。其机制是CCl4在肝脏中诱导氧化应激，导致持续产生和积累有害的脂质和蛋白质过氧化产物，严重坏死，破坏肝细胞的结构和功能。这种方法是一个模型虽然建立起来需要一些时间，但其病因、疾病进展的变化和组织学形态与人类脂肪肝有很大不同，使其成为一种剧毒和致命的药物。

3、基因编辑模型

肝细胞脂肪的产生和去除受各种基因的调控。突变、缺失、过度表达或改变会影响脂肪代谢，导致脂肪肝，并通过人为操纵动物的基因干预来改变AFLD 动物模型。谈到NAFLD的成因，“二次打击”理论是一个被广泛接受的理论。 “第一次打击”是指胰岛素抵抗引起的脂肪肝，“第二次打击”是指氧化应激、炎症因子、内毒素等因素。

ob/ob 小鼠具有 ob (Lepo) 纯合突变、肥胖和脂肪变性。由于 db 或 fa 基因（编码瘦素受体的基因）发生突变，db/db 小鼠或 Zucker 大鼠体重减轻。当瘦素受体功能丧失时，瘦素抵抗变为具有相似遗传表型的ob/ob小鼠。然而，这些模型不能自发地从脂肪肝转变为脂肪性肝炎，当与饮食和化学物质结合使用时，它们需要引起“二次发作”并发展出ASH 表型。 PTEN是一种脂质磷酸酶，参与肝细胞中脂肪酸β-氧化和甘油三酯的合成，是细胞凋亡、细胞增殖和分化以及肿瘤发生等信号通路的负调节剂。 SatoW 等人。发现肝脏特异性 PTEN 敲除小鼠可引起肝脏损伤以及人类ASH。这些小鼠在出生后的前 10 周内会发生脂肪性肝炎、肝纤维化和肝腺瘤。最后 66 HCC 在小鼠中是复杂的。 PPAR-α是一种参与肝线粒体和过氧化物酶体β-氧化基因转录调控的转录因子，可以调节ATP的产生。 MTP是线粒体脂肪酸β-氧化的重要酶。 AOX是过氧化物酶体中长链脂肪酸β-氧化的限速酶，可能产生过氧化氢。这些基因的修饰可以影响脂肪酸的 β-氧化，并可以制备AFLD 模型。甲硫氨酸腺苷酸转移酶 1A (MAT-1A) 是一种肝脏特异性的甲硫氨酸代谢限速酶，可催化 S-腺苷甲硫氨酸的产生，S-腺苷甲硫氨酸是主要的肝脏甲基供体。形式。 MAT-1A基因敲除小鼠体内的抗氧化剂（如谷胱甘肽）减少，肝脏脂质氧化相关基因的表达受到抑制。通常用于研究动脉粥样硬化的 Apoe 基因敲除小鼠在食用高脂肪、高胆固醇饮食时会出现ASH 表型，例如脂肪血症、炎症和纤维化。基因编辑和化学诱导可以使模型更快，但模型可能与疾病诱导机制无关。

四。复合模型

前三个模型都不能完全模拟人类NAFLD的病因，其表型与人类NAFLD不同。许多学者将基因编辑模型与饮食或药物转移相结合，使组合模型的表型和发病机制更接近人类AFLD。该病已从单纯的脂肪肝演变为NASH，从NASH演变为肝纤维化。您可以反映正在进行的过程。

最常用的组合模型：

ob/ob小鼠+蛋氨酸胆碱缺乏症（MCD）、db/db小鼠+蛋氨酸胆碱缺乏症（MCD）饮食、Zucker大鼠+蛋氨酸胆碱缺乏症（MCD）饮食/高脂饮食.这些模型可以在AFLD 中形成典型的组织学变化。

db/db 小鼠+ MCD 饮食模型比ob/ob 小鼠+ MCD 饮食模型更严重。细胞周围有炎症和纤维化，显着缩短了建模周期。因此，db/db小鼠+MCD饮食模型饮食模型更为常用。复合模型可以最大限度地模拟人类NAFLD，导致更多的病理变化，但建模过程较为复杂。以不同方式创建的脂肪肝动物模型具有不同的表型和形成机制。为您的研究目标使用最佳动物模型，并考虑AFLD 模型的复杂性，使其不受影响。选择类似于人类AFLD 的实验模型可提供简单的方法、高成功率、低动物死亡率、较短的建模时间和出色的可重复性。本文描述的NAFLD/NASH模型并不完整，如果您需要转基因小鼠，请联系我们。