21 世纪是生物技术蓬勃发展的世纪，依赖生物技术研发的新药层出不穷。用于治疗类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）的新型小分子靶向药物——尚杰®终于通过 CFDA 批准，在中国上市了。2017 中国风湿病信息论坛暨第七届中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）论坛会议上，北京协和医院风湿免疫科主任、CSTAR 创始人曾小峰教授为到会专家带来了关于新型口服靶向小分子药物托法替布的精彩主题演讲。

I. 小分子化合物 JAK 抑制剂在欧洲风湿病防治联合会（European League Against Rheumatism，EULAR）指南中的地位

       在 EULAR 的诊疗指南中清晰地体现了小分子化合物治疗 RA 的迅猛发展。尚杰®在美国的上市时间为 2012 年，当 EULAR 指南在 2013 年更新时，尚杰®上市仅一年，由于临床使用经验尚不足，JAK 激酶抑制剂被推荐为三线使用，也就是在生物制剂治疗失败之后使用 [1]。随着时间的推移，到 2016 年尚杰已经在美国上市四年。尚杰®从 II 期临床试验开始对患者用药安全性和有效性进行跟踪，2016 年已发表 8.5 年的长期安全性数据 [2]。随着循证医学证据不断积累，在 2016 年的更新版 EULAR 指南中，尚杰®的地位提高到二线治疗，也就是在第一种传统抗风湿性药物（csDMARDs）治疗未能达标并伴有不良预后因素的情况下，可加用 JAK 激酶抑制剂 [3]。

        RA 的推荐治疗方法以甲氨蝶呤（MTX）为基础的传统 DMARDs 的单药治疗。当新诊断为 RA 的患者，初始治疗推荐 MTX。如果患者有 MTX 禁忌症则推荐使用 LEF 或者 SSZ 进行单药治疗。根据 T2T 原则，3 个月的时候要为患者进行一次评估，以确定患者症状是否有所改善；6 个月的时候进行疾病活动度评估，判断患者是否达到缓解或者低疾病活动度的状态。如果 3 个月未能改善，6 个月未达标则视为初始治疗失败 [3]。

       对于第一阶段治疗失败患者，要看其是否有预后不良因素。如果出现预后不良因素则推荐加用生物制剂或者 JAK 抑制剂。如果患者没有预后不良因素，第一阶段治疗失败后，可换用或者加用另一种传统 DMARDs。同样对患者在治疗 3 个月和 6 个月时进行评估，如果未能达标，使用 2 种传统 DMARDs 疗效不佳的情况已构成预后不良因素，则推荐加用生物直接或者 JAK 抑制剂。因此我们可以得出一个结论，对于一种或者两种传统 DMARDs 疗效不佳的患者可以加用尚杰进行治疗 [3]。

II. 托法替布与生物制剂的区别 / 托法替布作为小分子抑制剂的药物机理

       众多的细胞因子通过不同的通路来激活免疫细胞并产生分泌更多的细胞因子，形成一个慢性的、循环的、不断放大的炎性反应过程 [4]。常用的生物制剂的抑制作用靶点为某一特定的细胞因子，比如 TNF、IL-6、IL-1 等。这些识别特异细胞因子的生物制剂通过在细胞外阻断相应的细胞因子与受体的结合而发挥抑制作用 [5, 6]。托法替布是小分子化合物可进入细胞内发挥抑制作用，其作用机制是阻断了 JAK 通路。JAK 通路是大部分细胞因子所依赖的信号传导通路，包括 IL-6 在内的大部分炎症因子，从而托法替布可直接抑制多种炎症因子的效应。另外，对于 TNF、IL-1 等非依赖 JAK 通路的细胞因子，托法替布可通过抑制其靶细胞来源细胞因子的促炎作用，从而间接抑制 TNF、IL-1 的效应。因此托法替布进入细胞抑制 JAK 之后可阻断大多数细胞因子的效应 [4]。

       细胞外靶点和细胞内靶点的通路不同，因此药物抑制的方式也不同。生物制剂仅针对 RA 发病过程中的一个细胞因子发挥疗效，而小分子抑制剂则通过抑制细胞内细胞因子下游的共同通路来发挥疗效。托法替布可以抑制大多数 RA 发病相关细胞因子的效应发挥。

III. 托法替布的临床应用

       托法替布的 ORAL 系列临床研究紧扣 RA 诊疗中的关键临床问题，直面临床需求。临床研究具有非常好的临床借鉴意义。一系列的研究中，分别对未使用 MTX 的患者组 [7]、MTX 抵抗[8]、传统 DMARDs 抵抗组[9]、生物制剂抵抗组[10] 作为托法替布单药治疗或联合用药疗效的对照。非常有针对性地研究了托法替布针对不同患病类型的患者的疗效。

1. 服用托法替布后多长时间可以观察到显著疗效？

       托法替布起效快。临床研究显示，服用托法替布第二周 ACR50 已经高于 MTX 对照组，3 个月之后疗效持续增加，6 个月时疗效已明显优于 MTX [11]。另外，Oral Strategy 研究第一次通过头对头比较发现托法替布的疗效与阿达木单抗的疗效相似，3 个月和 6 个月时治疗终点评估显示托法替布同样能显著缓解 RA 患者的症状 [10]。

2. 药物研发的目标是改善患者生活质量，延长患者寿命

       在 RA 的诊疗过程中，临床医生更为关注患者的身体状况。临床中采用健康评估问卷 - 残疾指数 (HAQ-DI) 评估患者躯体功能。使用托法替布治疗 3 个月后，患者 HAQ-ID 评分明显高于传统 DMARDs 治疗组[11]，与阿达木单抗治疗组无明显差异[10]。

       ORAL Standard 研究是一项在中 - 重度 MTX-IR 的 RA 患者中进行的为期 12 个月的 III 期、随机对照临床试验，患者（n=717）在背景 MTX 治疗的基础上，随机接受托法替布 5 mg 或 10 mg bid、阿达木单抗 40 mg 隔周一次或安慰剂治疗，旨在评估托法替布或阿达木单抗对患者报告结果（patient-reported outcomes, PROs）的改善作用。托法替布治疗可显著改善患者疼痛症状、睡眠质量和疲劳症状，提高患者的治疗信心，大幅改善患者生活质量 [12]。通过为期两年的 III 期临床研究还表明，托法替布治疗 6 个月可显著延缓关节放射学进展，防止关节变形，并明显改善关节功能 [13]。

3. 托法替布的长期疗效如何？

       一项采用托法替布治疗中 - 重度 RA 患者的安全性和疗效的开放标签、长期扩展研究，汇总了来自两项开放标签研究 (NCT00413699, NCT00661661) 数据，涵盖了托法替布的 I、II 或 III 期临床研究，所报道的疗效数据长达 48 个月。托法替布的初始治疗剂量为 5 mg 或 10 mg BID。共纳入了 4102 例治疗患者（5963 患者 - 年）；平均（最大）治疗疗程为 531（1844）天。结果证实，托法替布的稳定疗效可长达 4 年 [14]。

4. 托法替布长期用药的安全性证据

       那么，长期使用托法替布治疗是否会出现严重的不良反应呢？辉瑞通过长期临床研究，通过大量受试群体获得的数据已证实其用药安全性，不良反应率低 [14]。另外，对于备受临床关注的生物制剂治疗 RA 时感染与恶性肿瘤发生率的升高，研究表明托法替布用于 RA 治疗过程中，患者并发严重感染和恶性肿瘤事件的发生率并不高于生物制剂 [14]。

5. 托法替布如何使用？

展望

       未来希望尚杰®在中国的上市能为中国广大 RA 患者带来福音。另一方面，临床工作者也需要开展广泛的用药治疗研究，全面评估托法替布在中国人群中的药效。

【参考文献】

       [1]Smolen J S, Landewé R, Breedveld F C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2010, 73(3):492-509.

       [2]Cohen S B, Tanaka Y, Mariette X, et al. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2017:annrheumdis-2016-210457.

       [3]Smolen J S, Landewé R, Breedveld F C, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2017, 76(6):960-977.

       [4]Hodge J A, Kawabata T T, Krishnaswami S, et al. The mechanism of action of tofacitinib - an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis.[J]. Clinical & Experimental Rheumatology, 2016, 34(2):318.

       [5]Weinblatt M E, Keystone E C, Furst D E, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial.[J]. Arthritis & Rheumatism, 2003, 48(1):35-45.

       [6]Huizinga T W J, Fleischmann R M, Jasson M, et al. Sarilumab, a fully human monoclonal antibody against IL-6Rα in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: efficacy and safety results from the randomised SARIL-RA-MOBILITY Part A trial[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014, 73(9):1626-34.

       [7]Vibeke S, Bong L E, Roy F, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis: patient-reported outcomes from the randomised phase III ORAL Start trial:[J]. Rmd Open, 2016, 2(2).

       [8]Strand V, Vollenhoven R F V, Lee E B, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology, 2016, 55(6):1031-1041.

       [9]Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med. 2012, 367(6):495-507.

       [10]Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al. on behalf of the ORAL Step investigators. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial[J]. Lancet. 2013, 381: 451-460.

       [11]Kremer J, Li Z-G, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial[J]. Ann Intern Med. 2013;159(4):253-261.

       [12]Strand V, Vollenhoven R F V, Lee E B, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology, 2016, 55(6):1031-1041.

       [13]Heijde D V D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP‐690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: Twelve‐month data from a twenty‐four–month phase III randomized radiographic study[J]. Arthritis & Rheumatology, 2013, 65(3):559-570.

       [14]Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee E B, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies.[J]. Journal of Rheumatology, 2014, 41(5):837-52.