肿瘤免疫疗法研究进展盘点

2018年9月14日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是肿瘤免疫疗法的研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。（肿瘤免疫疗法）

1. Sci Immunol：T细胞行为新发现有望帮助开发治疗癌症的新型免疫疗法

DOI: 10.1126/sciimmunol.aas9822

近日，一项刊登在国际杂志Science Immunology上的研究报告中，来自科罗拉多大学的科学家们通过研究发现，从疫苗中获得的抵御疾病的T细胞或许并不需要葡萄糖来快速繁殖，相关研究结果或许对于开发癌症患者的新型免疫疗法提供了新的思路和希望。

这项研究中，研究人员对接种亚单位疫苗的患者进行分析，检测了其机体免疫系统中所产生的T细胞，制作这种疫苗只会利用致病病毒的一部分来进行；研究者发现，攻击和抑制感染发生的关键白细胞（T细胞）并不会依赖葡萄糖来加速细胞的快速分裂，细胞分裂会每隔2-4小时发生一次，相反这些白细胞会利用线粒体来支持细胞的生长及分裂。

研究者Ross Kedl教授表示，细胞中线粒体的功能会支持细胞分裂的幅度，而这或许对于未来研究人员开发治疗多种疾病的疫苗具有重要的应用意义；对感染能够做出反应的T细胞通常会依赖于葡萄糖作为能量来源，而癌细胞也是如此，当T细胞开始攻击肿瘤时，肿瘤细胞会争夺葡萄糖从而使得T细胞失去葡萄糖这种能量来源，但当T细胞不再需要葡萄糖时，其或许就能有效帮助抵御肿瘤细胞了。

由一种亚单位疫苗所产生的T细胞与一种阻断有氧糖酵解的药物相结合时，就能应用于治疗癌症，有氧糖酵解是癌细胞非常喜欢的一种细胞代谢通路，当T细胞开始自由攻击肿瘤细胞而不是与其竞争葡萄糖时，肿瘤的生长就会被有效抑制。研究者Jared Klarquist解释道，如今科学家们深入研究了T细胞对机体感染所产生的反应，如果他们能够理解细胞产生反应的方式，或许就能够开发出更加有效的疫苗，而这项研究中，研究人员发现了一种非感染性的疫苗策略，其或许能够诱导出于感染状态下相同水平的T细胞免疫防御力。

研究者指出，指导T细胞对感染性因子产生反应的规则或许不同于细胞对亚单位疫苗所产生的反应，实际上，来自亚单位疫苗中的T细胞或许并不需要葡萄糖就能够进行繁殖。Klarquist表示，在这些研究发现之前，人们普遍认为，虽然线粒体擅长制造能量，但T细胞仍然需要葡萄糖来产生诸如蛋白质、脂肪和核酸等细胞原材料。而阐明疫苗接种后集体免疫反应被诱发的机制或许就能为研究人员提供机会来帮助进行代谢或营养干预，从而增强机体出现疫苗诱导的免疫反应。

本文研究结果或能用于新型癌症免疫疗法的开发之中；目前研究人员正在深入研究阐明相关策略如何在临床中积极影响基于免疫的癌症疗法给患者带来的治疗效果。

2. Can Res：联合CK2抑制剂和免疫检查点抑制剂消除多种肿瘤

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1229.

根据一项最近由美国费城威斯达研究所发表在《Cancer Research》上的研究，联合一种新型的酪蛋白激酶2（Casein kinase 2，CK2）抑制剂和一种免疫检查点抑制剂可以显著增强两种抑制剂的抗癌效应。

免疫检查点抑制剂已经被批准用于治疗几种癌症，包括一些肺癌和结肠癌，但是并不是所有接受这种免疫治疗的病人都可以因此获益。更深入地了解为什么一些病人对免疫检查点抑制剂无响应的分子机制可以找出新的联合治疗靶标以提高临床疗效。

“一种叫做髓样来源抑制细胞（MDSC）的免疫细胞被认为与肿瘤耐受各种治疗（包括免疫检查点治疗）相关。”该研究领导者、威斯达免疫学、微环境和转移项目组领导者以及Christopher M. Davis教授Dmitry I. Gabrilovich博士说道。

“我们过去的研究已经发现最丰富的MDSC——多形核MDSC（PMN-MDSC）的富集主要是由于Notch信号下调，部分原因是由于CK2的活性。”

基于这些研究结果，Gabrilovich博士及其同事开始寻找是否可以联合CK2抑制剂和免疫检查点抑制剂增强它们的抗肿瘤效果。“我们的新结果表明使用一种CK2抑制剂以操纵肿瘤微环境也许可以使病人对免疫检查点抑制剂更敏感，从而提高其临床疗效，尽管我们还需要在临床试验中进行确认。” Gabrilovich博士组里的博士后研究员、该研究第一作者Ayumi Hashimoto说道。

研究人员发现联合CK2抑制剂BMS-595和抗CTLA-4-mlgG2a在三种不同的小鼠肿瘤模型中（肺癌、直肠癌和淋巴癌）都具有很好的治疗效果。超过60%的接受联合治疗的小鼠完全清除了肿瘤，而单一治疗组没有一只小鼠清除了肿瘤。

研究人员分析了BMS-595的效应机理，发现CK2影响的肿瘤微环境中的两种主要的靶细胞是PMN-MDSC和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。肿瘤中的PMN-MDSCs的数量没有明显减少，但是脾脏中的这种细胞明显减少，而肿瘤中的TAMs则明显减少。

“我们的研究结果表明CK2抑制剂抑制了PMN-MDSCs和TAMs的分化，这意味着它可以阻止这些细胞的前体细胞产生这些细胞。这就导致免疫抑制性PMN-MDSCs和促肿瘤的TAMs减少，从而增强了免疫检查点抑制剂的疗效。”Gabrilovich补充道。

3. Nat Commun：新型免疫疗法能够有效抑制肿瘤的生长与恶化

DOI: 10.1038/s41467-018-05979-8

最近来自VIB-UGent医学生物技术中心的研究者们开发出了新型的癌症靶向免疫疗法。他们通过对小鼠进行试验，发现该疗法能够部分摧毁肿瘤组织，而且能够激活机体的免疫系统对剩余的存活癌细胞进行杀伤。此外，研究者们证明了该疗法能够预防肿瘤在机体其它部位的生长。相关结果发表在最近一期的《Nature Communications》杂志上。

化疗与放疗是有效的缩小肿瘤组织体积的方法，但同时会对健康细胞造成伤害。人体免疫系统的靶向就要精准得多。然而，由于癌细胞进化出了一系列躲避机体免疫系统杀伤的方法。免疫疗法就是在这一基础上，通过强化机体免疫系统的识别与攻击能力，对特异性的肿瘤细胞进行杀伤。

在这一研究中，作者们发现肿瘤细胞的坏死性凋亡（necroptosis）能够唤醒机体免疫系统。基于这一信息，研究者们希望能够通过诱导癌细胞产生MLKL蛋白，促进肿瘤细胞发生坏死性凋亡，进而被免疫系统所识别。

“我们开发出的免疫疗法能够诱导癌细胞产生MLKL，进一步这些癌细胞将会死亡。死亡的细胞会刺激机体免疫系统激活，进而对存活的肿瘤细胞展开攻击”。

该研究的作者Xavier Saelens 称：“我们的疗法不仅仅能够抑制肿瘤的生长，而且能够对未经治疗的肿瘤起到预防性保护的作用。希望未来有一天我们的结果能够应用于人类的癌症治疗” 。

4. Inter Immunopharma ：视黄酸能够帮助提高抗黑色素瘤免疫反应

DOI: 10.1016/j.intimp.2018.08.007

免疫疗法是指利用机体的免疫系统对抗癌症，然而，黑色素瘤等癌细胞能够找到逃逸免疫系统识别的方法。如今，来自科罗拉多大学癌症中心的一项发表在《International Immunopharmacology》临床试验发现，通过向已有的标准疗法中加入视黄酸，能够有效抑制髓系抑制性细胞（MDSC），从而导致免疫系统能够更好地靶向黑色素瘤。

MDSC是一类骨髓来源的非成熟性的，未分化的细胞。在健康的状态下，MDSC能够快速分化形成促进免疫功能的各种细胞类型，但黑色素瘤则能够使得MDSC维持在未成熟的状态，从而能够抑制特异性的免疫反应。

视黄酸是一类维生素A的代谢产物，它能够诱导细胞分化，将干细胞转化为各种各样类型的细胞。在临床中视黄酸常被用于治疗急性前髓细胞癌。根据最新的研究成果，视黄酸一种特定类型—ATRA, 能够诱导MDSC分化成熟，进而将免疫抑制类特性向免疫促进类特性转变。

由于目前一类靶向免疫检查点CTLA-4的抗体分子ipilimumab被用于治疗黑色素瘤，因此作者招募了10名患者进行了相关研究，其中一半接受ipilimumab治疗，另外一半患者接受了ipilimumab与ATRA治疗。结果显示，接受了ATRA组合型治疗之后，MDSC的数量有了明显下降，此外，CD8 T细胞的激活程度有了明显的增强。

基于上述实验结果，研究者们希望能够开发基于视黄酸的抗癌疗法。

5. Nat Med：缺失的免疫细胞或是有效攻击胶质母细胞瘤的关键

DOI: 10.1038/s41591-018-0135-2

胶质母细胞瘤会对机体免疫系统产生一种不寻常的效应，通常会导致机体中循环T细胞的数量急剧下降，而这种T细胞能够帮助驱动机体的免疫防御机制。即使目前越来越多的免疫疗法能用来刺激机体抵御肿瘤的自然防御能力，但研究人员仍然并不清楚这些T细胞的精确位置。

近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自杜克大学医学中心的研究人员通过研究成功实现了对胶质母细胞瘤患者机体中缺失T细胞的追踪，研究者在骨髓中发现了大量的循环T细胞，但这些T细胞被锁定了无法正常发挥功能，因为大脑刺激对胶质母细胞瘤或其它大脑中转移性肿瘤产生反应的过程所致。

本文研究结果或能为研究人员开发辅助抗癌药物开辟一个新的探索领域，使得被锁定的T细胞能够从骨髓中释放出来帮助机体抵御肿瘤的进展。研究者Peter E. Fecci博士表示，所有免疫疗法所面临的问题就是免疫系统被当成了靶点，尤其是在胶质母细胞瘤喝其它扩散到大脑中的其它肿瘤，如果我们的目标是激活T细胞，而T细胞并不在目标位点的话，那么这种疗法似乎并不会奏效。

这项研究中，研究人员就想寻找缺失的T细胞，他们发现，许多新诊断的胶质母细胞瘤患者机体中拥有和完全型艾滋病(Full-blown AIDS)患者等同的免疫系统，即便接受手术、化疗和放疗之前也是如此；大部分患者机体中的CD4辅助T细胞的数量能达到700-1000，而相当一部分未进行治疗的胶质母细胞瘤患者机体中CD4辅助T细胞的数量不足200，这或许就会使得患者更加容易遭受多种感染，甚至导致机体癌症的恶化。

最初，研究人员在患者脾脏中发现了缺失的T细胞，但在某些疾病状态下，这似乎是一种病理上的细胞，但由于脾脏体积非常小，因此研究人员推测是否这些T细胞会隐藏在胸腺中呢？因此他们决定去检查骨髓来观察是否能发现T细胞的踪迹，最后发现了这些T细胞。研究者Fecci说道，当我们对这些隐藏的T细胞进行检测时我们发现，这些T细胞表面缺失了一种名为S1P1的受体，该受体能帮助细胞离开骨髓和淋巴系统，当缺失该受体时，这些T细胞就会被锁定，无法在机体中循环帮助机体抵御感染和癌症等疾病。

目前研究人员想通过更深入的研究来阐明大脑如何诱发S1P1受体的异常，目前研究者认为，S1P1受体接受了某些信号指示，从细胞表面撤回到了细胞内部；更有意思的是，当研究人员恢复小鼠机体中T细胞的S1P1受体时，T细胞就会离开骨髓前往肿瘤位点，因此这个过程是可逆的。研究人员希望能开发出特殊的分子来恢复T细胞表面S1P1受体的功能，这或许也能促进免疫疗法更加有效地治疗癌症患者。（生物谷Bioon.com）

（本文来源生物谷）

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