目的 本研究旨在从Graves病(Graves’ disease,GD)免疫相关机制出发,通过比较我们既往研究中小鼠及猕猴GD动物模型,探讨不同动物GD模型特点差异,并基于不同动物模型的特点,为日后免疫治疗新方法提供研究工具。

方法 利用表达促甲状腺素受体(TSHR)A亚单位的重组腺病毒肌肉注射BALB/c小鼠,每三周1次,共3次。 利用同样的重组腺病毒肌肉注射猕猴,基于小鼠病毒剂量通过体重和体表面积换算出猕猴的病毒剂量,每三周1次,共5次。 于末次免疫后四周安乐死小鼠和猕猴,收集外周血、甲状腺、脾等组织测定总甲状腺素TT4、促甲状腺激素受体抗体TRAb及免疫学相关指标。

结果 小鼠造模组(n=8)TRAb水平较对照组显著增高[(8.1±0.6)IU/Ivs423.1±61.4)IU/I], 其中有6只小鼠的TT4 水平明显增高,整体T4水平显著高于对照组[(57.1±2.9)μg/dL vs(96.7±13.8)μg/dL, P<0.05],GD甲亢发生率为 75%。 猕猴造模组(n=6)中有3只猕猴的TT4和FT4水平均明显增高,甲亢发生率为50%。 甲状腺病理中,小鼠(6/8)及猕猴(3/6)造模组中均出现了 滤泡上皮明显增生,呈立方状或高柱状。 流式细胞学分析显示,猕猴造模组的外周血和脾中的Treg细胞比例均显著低于对照组(P<0.05),这一结果与小鼠造模组的脾中Treg细胞比例结果一致(P<0.05)。 此外,造模组的猕猴还出现了体重的下降(P<0.05)和静息心率的上升(P<0.05)。

结论 与猕猴GD模型相比,小鼠模型GD甲亢的诱导时间更短,发生率更高,但GD猕猴基础生理生化指标和免疫相关指标中显示出更多的与人类GD患者类似的表现及机制。 在日后探索GD发病机制及评估新治疗方案的研究中,我们可以根据两种动物GD模型的不同特点选择更合适的研究工具。