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T淋巴细胞缺陷动物模型

T淋巴细胞免疫功能丧失动物临床表现为毛发缺乏和胸腺发育不全。1966年,在苏格兰的一群小鼠中发现了一种突变种自发无毛小鼠,该小鼠生长不良,繁殖力低下,易发生严重感染,到1968年对无毛小鼠进行纵隔连续切片,显示出胸腺缺失,遗传检查为常染色体隐性遗传,这种动物能接受同种或异种组织移植。现在有多种遗传性无胸腺动物,如裸小鼠、裸大鼠、裸豚鼠和遗传性无脾症小鼠动物模型。

T淋巴细胞功能缺陷动物应用最多的是裸小鼠和裸大鼠。

(一)裸小鼠

裸小鼠是先天性无胸腺的裸小鼠、T淋巴细胞功能缺陷。导致这种异常状态的裸基因(nu)是一个稳性突变基因,位于11号染色体上。通过回交已经将裸基因导入到不同遗传背景的多个小鼠品系中,包括BALB/c-nu和C57BL/6-nu等。各品系裸小鼠因其遗传背景不同,所表现细胞免疫反应和实验检查指标也不尽相同。

裸小鼠的主要特征表现为无毛(hairless)、裸体(nude)和无胸腺(athymia)。随着鼠龄增加皮肤变薄、头颈部皮皱、发育迟缓。由于无胸腺,仅有胸腺残迹或异常上皮,这种上皮不能使T细胞正常分化,缺乏成熟T细胞的辅助、抑制及杀伤功能,因而细胞免疫力低下。由于T淋巴细胞缺陷,不能执行正常T细胞功能,在混合淋巴细胞反应中全无有丝分裂反应,也不产生细胞毒效应细胞,对刀豆素A或植物凝集素P亦无有丝分裂原应答。无接触敏感性,无移植排斥。裸小鼠B淋巴细胞正常,但功能欠正常,免疫球蛋白主要是IgM,只含少量lgG。成年裸小鼠(6~8周)较普通鼠有较高水平的NK细胞活性,但幼鼠(3~4周)的NK细胞活性低下。

裸小鼠抵抗力差,易患病毒性肝炎和肺炎,因而饲料和繁殖要求条件比较严格,在SPF环境下可生存,所用的笼具、垫料、饲料、饮水等都须经过严密灭菌消毒并采用隔离器饲养,以保证长期存活并进行繁殖。由于纯合型雌裸小鼠nu/nu受孕率低,乳腺发育不良且有食仔习惯,因此生产上一般采用纯合型雄鼠与杂合型雌鼠交配可获得1/2纯合型仔代。

(二)裸大鼠

裸大鼠nude rat)是由英国Rowtt研究所首先在1953年发现的,基因符号为rnu。在普通环境下饲养,仅维持15~16代。1975年,再次发现纯合子大裸鼠(rnu/rnu),证实属常染色体隐性遗传。1977年,英国MRC实验动物中心建立了裸大鼠种子群。1987年,首次详细描述了裸大鼠,并报道了裸大鼠的人癌异种移植。1976年,新西兰维多利亚大学发现了另一种裸大鼠;1979年,Mcneilage进行了详细报道,基因符号为Nznu;1983年,引入中国。

裸大鼠免疫器官的组织学与裸小鼠极为相似。3周裸大鼠纵隔的连续切片中,只见胸腺残体,未见淋巴细胞,淋巴结副皮质区实际上无淋巴细胞,T淋巴细胞功能丧失。裸大鼠一般特征似裸小鼠,但躯干部仍有稀少被毛,并非像裸小鼠那样完全无毛,头部及四肢毛更多,繁殖方法与裸小鼠相同。裸大鼠易患呼吸道疾患(溃疡性气管支气管炎及化脓性支气管肺炎,病因可能与仙台病毒感染有关)。

裸大鼠的发现及人癌异种移植成功,给肿瘤免疫研究增添了一个新的手段。以裸大鼠代替裸小鼠,具有移植肿瘤大、取血量多、可行某些外科小手术等优点,因此比裸小鼠具有一定的优越性,其缺点是维持经费比裸小鼠更高。

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