研究人员利用人类多能干细胞在实验室生成了人类胚胎结肠。把该组织移植到老鼠体内，结果表明功能和结构都如同自然人组织。研究结果发表于《Cell Stem Cell》杂志。 研究人员实现了首例从多能干细胞到人类结肠类器官组织工程。这项技术结果，将使后人得以利用人类建模系统对结肠疾病进行前所未有的细致研究。
根据辛辛那提儿童多能干细胞研究中心主任James Wells博士的说法，这意味着距离功能性人造胃肠道（gastrointestinal，GI）组织移植不远了。
“GI道结肠疾病相当普遍，包括结肠炎、结肠癌、肠易激综合症、Hirschsprung氏病、息肉综合征等，”Wells说。“但是相关疾病研究一直受限，动物模型并不能精准地重现人类胃肠道疾病过程。”
自2009年以来，Wells实验室发表多篇文章，报道利用人类多能干细胞（human pluripotent stem cells，hPSCs）诱导胚胎时期携带神经系统功能的小肠（small intestines）、胃窦（antrum）和胃底（fundus regions）等人体组织。
本文第一作者Jorge Munera指出实现从hPSCs分化为胃和小肠已经彻底改变了GI道发育和疾病研究。然而，盲肠（cecum）和结肠（colon）更具挑战。
挑战之一是需要正确识别hPSCs诱导生成结肠类器官的遗传和分子编程，而现实情况是结肠胚胎发育数据相对匮乏。为了解决这个问题，研究人员在动物模型中进行了一系列后肠（hindgut）发育分子和遗传筛选。后肠是发育肠道的一部分，最终生成整个大肠（包括结肠和直肠等）。
他们还深入挖掘了包括GNCPro、TiGER、Human Protein Atlas在内的公共数据库，以确定人类结肠组织分子标记。
科学家首先鉴定出SATB2（special AT-rich sequence-binding protein 2，富含AT序列特异结合蛋白2）是青蛙、老鼠和人类的天然后肠分子标记。SATB2是DNA结合蛋白，有助于细胞核染色体组织构成。青蛙、老鼠和人类SATB2蛋白质序列非常相似。
作者大胆假设，青蛙和老鼠控制SATB2产生的分子信号也适用于SATB2+人类结肠类器官生成。
通过分析青蛙、小鼠和人类干细胞表达图谱，作者注意到BMP（bone morphogenetic protein，骨形态生成蛋白）生长因子信号在肠道SATB2+区活性较高。因此，使用SATB2作为标记，研究人员证实青蛙和老鼠结肠发育区发育需要BMP信号。
向hPSCs内加入BMP蛋白后3天，催生后肠HOX编码激活。随后指导hPSC衍生肠管（hPSC-derived gut tube）成长为人类结肠类器官。HOX中包括一组控制胚胎从头到脚发育的重要基因。HOX有助于控制SATB2+人类结肠类器官形成。
为了测试该人类GI组织的体内活性，在小儿外科医生Michael Helmrath医学博士带领下，该组织工程结肠类器官被植入一只10周大的免疫系统受损伤小鼠肾囊（kidney capsules）内。 研究人员在活体组织内重点寻找后肠区分泌细胞，该细胞能分泌人类结肠激素。报告指出，人类结肠类器官移植后，在小鼠体内经历了形态发生和组织成熟，展现出人类结肠组织分子、细胞和形态学特性。
除了结肠疾病机理研究以外，该系统还可用于健康人和患者肠道微生物研究，同时也是新药临床前测试的潜在新平台。
(本文转载生物通)
