一文读懂耐碳青霉烯肠杆菌感染治疗进展

过去数十年，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）所致医院感染已经爆发了多次，并在多国流行。对肠杆菌科细菌来说，碳青霉烯类药物耐药主要是由于细菌产碳青霉烯酶（包括 KPC、MBLs 和 OXA），较少的是由于细菌缺乏外膜蛋白的表达。肺炎克雷伯菌是最常见的产碳青霉烯酶的肠杆科细菌，是医院相关感染高死亡率的主要原因。目前由于缺乏前瞻性临床试验的数据，观察性研究存在局限性，故 CRE 感染的最佳临床处理策略尚未完全确定。故 Mario Tumbarello 教授等人综述现有证据来回顾抗菌药物治疗 CRE 的有效性，文章发表在近期的 Curr Opin Infect Dis 杂志上。（PCR）

抗菌药物治疗和结局

单药 vs. 联合治疗

尽管多粘菌素、替加环素、磷霉素和 / 或氨基糖苷类（主要是庆大霉素）的耐药率各不相同，但他们都是治疗 CRE 感染的选择。单药方案疗效的不确定性促使了通过多药联合的协同或附加作用治疗 CRE 感染。目前大多数观察性研究显示多药治疗 CRE 感染生存率更高，但由于研究方法的异质性（包括所定义的抗菌药物的折点、感染发病到起始治疗的间隔、联合用药的时间、死亡评估时间点）、缺乏对混杂因素的控制等原因，并不能得出可靠的结论。

近期的研究显示：当患者有更高的死亡率评分和非尿路、非胆源性感染时，多药联合治疗 CRE 对比单药治疗可以降低死亡率。虽然多药联合治疗对于 CRE 感染的高危患者可能是合理的，但单药治疗对于低风险患者可能已经足够。需要注意的是，新的复方制剂头孢他啶 - 阿维巴坦和美罗培南 -vaborbactam 并没有用于这些研究，所以他们作为单药方案的疗效的结论是未知的。

多粘菌素

多粘菌素 E 和 B 在治疗 CRE 感染中扮演了重要的角色，因为很可能他们是唯一有效且可及的药物。现有证据证实多粘菌素 E 的肾脏毒性比多粘菌素 B 大，但是他们的临床疗效相似。近期的一个 meta 分析显示多粘菌素 E 单药治疗 CRE 感染对比包括多粘菌素 E 的多药联合方案有更高的死亡率。另一项包括 MDR/XDR（多重耐药 / 泛耐药）革兰阴性菌感染研究的 Meta 分析也得到了相同的结论。亚组分析提示：包含高剂量多粘菌素的多药方案对比多粘菌素单药治疗血流感染、鲍曼不动杆菌感染和亚洲人群，有更低的死亡率，而其他亚组死亡率差异没有统计学意义。研究未能解释造成异质性的因素。一个随机对照研究探讨了多粘菌素 E 对比多粘菌素 E 联合美罗培南治疗碳青霉烯类不敏感的革兰阴性菌所致菌血症、肺炎和尿路感染。多粘菌素 E 联用美罗培南治疗鲍曼不动杆菌所致严重感染并不能提高临床治愈率。研究并没有足够效力来证实其对于肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌感染的疗效。

基于药动学、药效学和临床数据，标准剂量多粘菌素 E 方案包括给予负荷剂量和高剂量进行维持。目前也有多粘菌素 E 耐药的 CRE 感染爆发的报道，这些感染被认为是与前期多粘菌素 E 的暴露、质粒介导的 mcr 基因、更高的死亡率有关。

多粘菌素 E 对于控制低风险的 CRE 感染有效，对于产 MBL 为主导的高风险 CRE 感染地区仍是一个重要的药物选择，因为新的复方制剂头孢他啶 - 阿维巴坦和美罗培南 -vaborbactam 对这些病例无效。

替加环素

在过去数十年中，甘氨酰环素类抗菌药物替加环素被认为是治疗 CRE 和其他多种耐药革兰氏阴性菌所致严重感染的最后一道防线之一。一项纳入 21 个研究的 meta 分析显示替加环素对比其他抗菌药物治疗 CRE 感染死亡率差异无统计学意义。多药联合治疗时，包含替加环素的方案有更高的生存获益。但研究存在异质性。

标准剂量的替加环素治疗血流感染和肺炎，血药浓度和肺组织浓度可能不足。高剂量替加环素方案（负荷剂量 200 mg，100 mg 一天两次维持）已经被推荐用于严重 CRE 感染、血流感染、肺炎。现有数据显示，这种获益可能被它所产生的严重恶心和纤维蛋白原水平降低所抵消。

氨基糖苷类

氨基糖苷类对于 CRE 的敏感性相差很大。在产 NDM 的 CRE 中，16 sRNA 甲基转移酶的表达尤其常见，它们对所有氨基糖苷类抗菌药物都耐药。氨基糖苷类单药对比多粘菌素 B 治疗尿路感染有更高的临床有效率，但是药物的药动学限制了其用于其他类型的 CRE 感染。氨基糖苷类单药用于其他感染的死亡率高达 80%，故需要加入其他具有体外活性的抗菌药物作为联合治疗方案。氨基糖苷类最低死亡率的报道是联用美罗培南（美罗培南 MIC 值 ≤ 8 ?μg/ml）。氨基糖苷类雾化可以用于 CRE 肺炎。所有氨基糖苷类药物都需要进行血药浓度监测。为了达到最优的疗效，一天一次给药要求庆大霉素峰浓度为 15-20 ?μg/ml，妥布霉素峰浓度为 20-40 ?μg/ml。为了避免肾毒性，需控制氨基糖苷类药物的谷浓度（庆大霉素或妥布霉素 ≤ 1 ?μg/ml，阿米卡星 1-4 ?μg/ml）。对于 CRE 脓毒症的患者，剂量可以提高（庆大霉素 5-7 mg/kg，阿米卡星 15-30 mg/kg 持续 1 小时输注 / 每天）保证庆大霉素和阿米卡星的峰浓度为 30 ?μg/ml 和 60 μg/ml。

磷霉素

磷霉素对 CRE 有很强的体外活性。严重感染的患者可以给予 6-8 g q8 h 持续 2-4 小时输注以保证峰浓度达到 260-442 μg/ml。危重患者磷霉素的表观分布容积增加 50%，会减少三分之一的峰浓度。%T ＞MIC 大于等于 70% 是一个有效的药动学参数来进行预测磷霉素的临床治愈率。磷霉素治疗 48 例 XDR、PDR 的 CRE 所致脓毒症或感染性休克的 ICU 患者，临床成功率为 54.2%，30 天死亡率为 37.5%，3 例患者出现耐药。与其他抗菌药物联合使用可能可以降低死亡率，降低获得性耐药的风险。

碳青霉烯类药物治疗 CRE

有很多研究证实了碳青霉烯类药物治疗 CRE 感染的结局与 CRE 菌株碳青霉烯类药物 MIC 值有关。值得注意的是，碳青霉烯类药物均使用了高剂量、延长输注并联合使用了其他敏感的抗菌药物。数个研究表明在联合碳青霉烯类药物治疗 CRE 时，CRE 的碳青霉烯类 MIC 值 ≤ 8 mg/l 的患者比碳青霉烯类 MIC 值 ≥ 16 mg/ml 的患者有更低的死亡率。包含高剂量碳青霉烯类的多药联合方案似乎比不含碳青霉烯类的方案有更好的临床结局。

双碳青霉烯类治疗

Bulik 和 Bicolau 首先革命性地提出了厄他培南 / 多尼培南联用治疗 XDR 和 PDR 的 CRE，原因在于厄他培南对于 KPCs 的高度亲和力，可以阻止 KPC 作用于第二种碳青霉烯类药物。体外试验表明，厄他培南联合其他碳青霉烯类药物对丝氨酸 β- 内酰胺酶有效，而对于 MBLs 无效。厄他培南（1 g q24 h 30 min 输注）加上美罗培南（2 g q8 h 3 h 输注）治疗 211 例 CRE 感染（50% 为菌血症）有良好的疗效（临床治愈率 70%，死亡率 26%）。其中三分之一的患者使用了双碳青霉烯类药物联合一种或多种敏感的抗菌药物。而当仅使用双碳青霉烯类抗菌药物治疗 PDR 感染和感染性休克患者时，临床治愈率和死亡率对比对照组并无差异。碳青霉烯类药物 MIC 值 ≤ 128 μg/ml 与治疗结局无关。

头孢他啶 - 阿维巴坦

头孢他啶和阿维巴坦（CAZ-AVI）的复方制剂（第一个非β- 内酰胺类β内酰胺酶抑制剂）可以抑制 ESBLs，AmpC，KPC 和大多数的 OXA-48，但对于 MBLs 无效。FDA 和欧洲药品管理局（EMA）已经批准 CAZ-AVI 治疗复杂性尿路感染，复杂性腹腔感染，医院获得性和呼吸机相关性肺炎，EMA 还扩大了其适应症包括治疗没有其他选择的需氧革兰氏阴性菌所致感染。

目前，CAZ-AVI 治疗 CRE 感染的临床数据主要基于 458 名患者的治疗，其中约三分之二为菌血症。亚组分析显示 CAZ-AVI 联合其他敏感抗菌药物对比 CAZ-AVI 单药治疗的临床治愈率差异没有统计学意义。数个研究显示 CAZ-AVI 对比其他药物治疗 CRE 感染有更低的死亡率。CAZ-AVI 治疗失败的危险因素包括肺炎和肾脏替代治疗。几乎所有的研究都是回顾性研究或观察性研究，缺乏对照组。由于临床治愈率和死亡率的差异很大，并且同时使用了不同敏感性的抗菌药物，没有进行耐药的监测，故需要前瞻性、随机对照研究来证实 CAZ-AVI 的疗效。同时，CAZ-AVI 不应不加选择地成为危重患者的初始治疗。

美罗培南 -Vaborbactam

美罗培南 -vaborbactam 是碳青霉烯类与β内酰胺酶抑制剂的复方制剂，体外对产 KPC 的 CRE 有抗菌作用，但对产 MBLs（NDM 或 VIM）或 OXA-48 的 CRE 无效。

III 期临床试验 TANGO I 证实了美罗培南 -vaborbactam 在复杂性尿路感染，包括多种病原菌所致的急性肾盂肾炎中的疗效。而其对抗 CRE 的疗效则是在 TANGO II 试验中被证实。2017 年，基于以上证据，FDA 批准了美罗培南—vaborbactam 用于治疗敏感细菌所致的复杂性尿路感染。复方制剂耐受性好，其毒性、药动学数据、药效学均优于其他抗 CRE 的药物。

小结

治疗 CRE 感染需要根据不同的感染类型、严重程度、致病菌的敏感性、患者的一般情况来综合考虑。多药联合治疗可能对高危患者（比如感染性休克）获益，但单药治疗可能对于其他患者有效。

近期获批上市的复方制剂 CAZ-AVI 和美罗培南 -vaborbactam 对产 KPC 的肠杆菌科有较好的疗效，CAZ-AVI 同样抑制 OXA-48。目前的临床数据表明尽管 CAZ-AVI 已有获得性耐药的报道，但对比其他抗菌药物仍然可以提高生存率。但两种复方制剂对 NDMs 和其他 MBL 均无效，提示在产这类酶菌株流行的亚洲或其他地区使用可能效果不佳。也希望有前瞻性、随机临床试验来进一步证实疗效。

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